Tại sao mọi người đấu tranh về một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho một căn bệnh thời thơ ấu gây tử vong?

Hugh và Chris Hempel, có hai cô con gái Addi (trái) và Cassi có Niemann-Pick loại C-1 và được tiêm tĩnh mạch cyclodextrin và tiêm qua cột sống. Hugh và Chris Hempel

Tại sao mọi người đấu tranh về một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho một căn bệnh thời thơ ấu gây tử vong?

Bởi Meredith WadmanOct. 6, 2016, 4:00 CH

Trung tâm đầy tham vọng của Viện Y tế Quốc gia (NIH) dành cho việc nghiên cứu nhanh chóng từ băng ghế đến đầu giường thường xuyên sử dụng một loại thuốc thử nghiệm cho một rối loạn chuyển hóa hiếm gặp là một trong những thành công lớn đầu tiên của nó. Nhưng một cuộc chiến cay đắng liên quan đến NIH, hai công ty và các phe đối lập của các nhà nghiên cứu và cha mẹ của những đứa trẻ với tình trạng nguy hiểm đang làm nên chiến thắng. Các điểm chớp nhoáng bao gồm cách quản lý thuốc và liệu Trung tâm khoa học tiến bộ quốc gia (NCATS) 5 tuổi ở Bethesda, Maryland, đã nghiêng về sân chơi thương mại có lợi cho một công ty hay không. Một công ty cạnh tranh, bất mãn thậm chí đã gửi thư cho Francis Collins, giám đốc của NIH, với các bản sao cho một số thành viên của Quốc hội, phàn nàn rằng cơ quan này đang "chọn người thắng và người thua trong các chương trình phát triển của các doanh nghiệp tư nhân".

Furor bao quanh việc sử dụng cyclodextrin, một họ các phân tử đường hình bánh rán, để điều trị Niemann-Pick type C-1 (NPC), một bệnh di truyền, gây chết người, ngăn cơ thể chuyển hóa cholesterol và các lipid khác. Sự tích tụ chất béo gây hại cho não, gan và phổi. Nó gần như luôn luôn là tổn thương não giết chết, thường là khi trẻ em đến tuổi thiếu niên.

Trong thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu làm việc với các mô hình mèo và chuột của NPC đã chỉ ra rằng cyclodextrin có thể làm giảm bớt các triệu chứng và làm chậm tiến triển của bệnh. Mặc dù cơ chế hoạt động của chúng chưa được hiểu đầy đủ, cyclodextrin dễ dàng liên kết với cholesterol, làm cạn kiệt nó từ các tế bào trong nuôi cấy. Khi phát hiện ra động vật, một số phụ huynh tuyệt vọng đã nhận được sự chấp thuận của Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cho các bác sĩ của họ để quản lý thuốc theo các giao thức "sử dụng từ bi". Kinh nghiệm của họ tạo ra các báo cáo giai thoại về cải tiến.

Trong khi đó, để tiến hành các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về hợp chất và sau đó là các thử nghiệm an toàn chính thức cho con người, NCATS đã phối hợp hợp tác giữa một số nhà điều tra ngoại khóa, sáu viện NIH và một số cơ sở do cha mẹ của trẻ em NPC đưa ra. Vào tháng 12 năm 2014, trung tâm đã tham gia một thỏa thuận hợp tác nghiên cứu và phát triển, theo đó Vtesse, một công ty của Gaithersburg, Maryland, đã tiếp nhận liệu pháp này, đẩy thuốc vào một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối trong vòng 18 tháng. Đây là "một chiến thắng to lớn đối với chúng tôi, đối với các bệnh nhân: đã có được hợp chất này thông qua cái gọi là Thung lũng chết theo cách hợp tác dựa trên nhóm này trong một thời gian ngắn đáng kể và đã chuyển giao thành công cho ngành tư nhân", NCATS nói Giám đốc Chris Austin.

Nếu chúng ta có thể ngăn chặn các triệu chứng thần kinh bằng một cách khác ngoài việc cho con trai tôi gõ nhẹ vào cột sống mỗi 2 tuần, hãy tin tôi rằng tôi sẽ làm điều đó.

Philip Marella, cha mẹ mất con gái năm 19 tuổi vì căn bệnh này và có con trai 17 tuổi đang tiêm cyclodextrin trong cơ thể

Nhưng Vtesse có một đối thủ, đang bắt đầu thử nghiệm lâm sàng về cyclodextrin của chính nó. CTD Holdings, một công ty nhỏ, có trụ sở tại Gainesville, Florida, sản xuất cyclodextrin cho nhiều mục đích khác nhau, nhận thức được tiềm năng của họ khi điều trị NPC sau khi được Chris và Hugh Hempel, cha mẹ của hai bé gái sinh đôi mắc bệnh. Tháng trước, nó đã giành được sự chấp thuận theo quy định tại Hoa Kỳ và Vương quốc Anh để khởi động các thử nghiệm nghiên cứu về tác dụng an toàn và dược lý của Trappsol Cyclo, cyclodextrin mà nó đã phát triển để điều trị NPC. Trong khi thử nghiệm lâm sàng của Vtesse đưa thuốc của nó, VTS-270, trực tiếp vào dịch não tủy bằng cách chọc dò tủy sống, CTD sẽ thử nghiệm tiêm tĩnh mạch (IV).

Sự khác biệt đó là trung tâm của tranh chấp nhiều mặt. Để tấn công hiệu quả nhất các triệu chứng thần kinh, thuốc phải đến não và cyclodextrin là một phân tử lớn không vượt qua hàng rào máu não. Đó là lý do tại sao Vtesse, và trước đó là nhóm được NCATS triệu tập, đã chọn con đường "xâm nhập" vào dịch não tủy. Vtesse nói rằng các kết quả chưa được công bố từ một thử nghiệm trước đó khi thuốc vẫn đang được NCATS che chở cho thấy trẻ em bị NPC sử dụng thuốc đã tiến triển thần kinh ít hơn "đáng kể" sau 12 và 18 tháng so với nhóm đối chứng của trẻ em không được điều trị. Hiện đang tiến hành một thử nghiệm giai đoạn cuối, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả mạo đối với cyclodextrin xâm nhập ở trẻ em và thanh thiếu niên với NPC ở Hoa Kỳ và Châu Âu, với các địa điểm thử nghiệm bổ sung đang chờ phê duyệt ở Úc.

Làm thế nào thuốc có thể hỗ trợ não nếu thay vào đó tiêm tĩnh mạch là không rõ ràng, nhưng một số dữ liệu cho thấy nó có thể. Trong các mô hình chuột của bệnh, cyclodextrin dùng thuốc khởi phát bệnh ngoại biên, giảm tích lũy chất béo trong não và kéo dài tuổi thọ đáng kể, một số nghiên cứu đã được công bố. Trong các bài thuyết trình vào mùa hè này, đại diện CTD đã báo cáo các trường hợp cải thiện thần kinh, như kỹ năng vận động và nói chuyện ở trẻ em được điều trị tiêm tĩnh mạch với cyclodextrin của công ty trên cơ sở sử dụng từ bi, bao gồm cả con gái của Hempels. Công ty lưu ý thêm rằng phương pháp phân phối IV có thể bảo vệ các cơ quan khác bị ảnh hưởng bởi NPC.

Andrew và Dana Marella, vào năm 2012. Dana qua đời vào năm 2013. Hiện 17 tuổi, Andrew nhận được cyclodextrin bằng cách tiêm tủy sống trong một thử nghiệm lâm sàng. Ước tính có 43 em bé được sinh ra với Niemann-Pick loại C-1 ở Hoa Kỳ mỗi năm. Gia đình Marella

Tuy nhiên, gợi ý rằng dạng IV của thuốc có thể gây ra những cải thiện về thần kinh có ý nghĩa ở trẻ em khiến một số phụ huynh tức giận. Tại một cuộc họp vào tháng 6 tại Tuscon, Arizona, thuộc Tổ chức nghiên cứu y học Ara Parseghian, "tất cả địa ngục vỡ ra", nhà sinh hóa học Elizabeth Neufeld của Đại học California, Los Angeles, một chuyên gia về các bệnh lưu trữ lysosomal bao gồm NPC. "Tôi chưa bao giờ thấy bất cứ điều gì như vậy tại một cuộc họp." Căng thẳng tiếp tục tại một cuộc họp tháng 8 của Tổ chức bệnh Niemann-Pick ở Danvers, Massachusetts.

Một số phụ huynh và các nhà khoa học cho rằng CTD đang hứa hẹn cải thiện não bộ, loại thuốc này không thể cung cấp và hút máu những bệnh nhân hiếm gặp có thể đăng ký tham gia thử nghiệm lâm sàng Vtesse. "Nếu bạn định cố gắng bắt đầu bán cha mẹ cho 'Bạn không cần phải xâm nhập', theo quan điểm của tôi, bạn đang khiến trẻ em gặp nguy hiểm. Tôi đã rất buồn", Philip Marella, người đã mất con gái mình vào năm 19 căn bệnh và đứa con trai 17 tuổi của mình đang nhận cyclodextrin một cách ngẫu nhiên như là một phần của thử nghiệm của Vtesse. "Nếu chúng ta có thể ngăn chặn các triệu chứng thần kinh bằng một cách khác ngoài việc cho con trai tôi gõ nhẹ vào cột sống mỗi 2 tuần, hãy tin tôi rằng tôi sẽ làm được."

Một số nhà nghiên cứu NPC không kết nối với Vtesse lặp lại mối quan tâm như vậy. "Đây là một bệnh về thần kinh và để có hy vọng tốt nhất là giúp đỡ những đứa trẻ, thuốc phải vào não", nhà hóa sinh Suzanne Pfeffer thuộc Đại học Stanford ở Palo Alto, California nói.

Tuy nhiên, một số phụ huynh có con bị NPC ủng hộ thử nghiệm đề xuất của CTD và cũng không kém phần chắc chắn rằng tuyến IV nên là một lựa chọn. "Không phải tất cả các bệnh nhân NPC có biến chứng thần kinh. Để khái quát về một tình trạng rất không đồng nhất hoàn toàn bỏ lỡ điểm này, " Chris Hempel nói. "Điều trị nội sọ đơn thuần là không đủ đối với anh ta", Shannon Reedy, người con trai 7 tuổi Chase có NPC cho biết thêm. "Tôi có thể nói với bạn một cách chắc chắn rằng sau khi bắt đầu chỉ cần tiêm tĩnh mạch [cyclodextrin], con trai tôi đã bắt đầu nhanh chóng bổ sung vốn từ vựng và đã cải thiện các nghiên cứu về nuốt. Động cơ tốt của nó cũng được cải thiện rõ rệt."

Một chuyên gia NPC châu Âu, người không có quan hệ với một trong hai công ty và muốn ẩn danh, nói rằng một trường hợp rõ ràng có thể được thực hiện để thử nghiệm điều trị cyclodextrin chỉ IV đối với bệnh này, ví dụ, trong các gia đình có thể không muốn phơi bày con cái của họ đến các thủ tục xâm lấn xâm lấn hơn, và ở người lớn phát triển một dạng bệnh khởi phát muộn hơn tiến triển chậm hơn. Nhà nghiên cứu này nói rằng thử nghiệm CTD, đang tuyển sinh người lớn ở Hoa Kỳ và trẻ em ở châu Âu, nên giải quyết liệu liệu pháp IV có mang lại lợi ích thần kinh hay không, như các nhà phê bình tranh luận.

Chúng tôi không có quyền kiểm soát nhiều hơn đối với những gì Vtesse đang làm hơn là tôi có trên Quốc tịch Washington.

Chris Austin, Giám đốc, Trung tâm quốc gia về tiến bộ khoa học dịch thuật

Trong một bước ngoặt mới, hai nhà khoa học được tài trợ bởi Vtesse, được tài trợ bởi NIH đang đề xuất các thử nghiệm riêng của họ về việc cung cấp IV. Sự phát triển đã khiến CTD tức giận, đang chỉ trích NIH và một số nhà điều tra nội bộ và ngoại khóa của họ, những người nghiên cứu NPC. Trong một lá thư ngày 19 tháng 8 gửi Collins, các luật sư đại diện cho CTD cảnh báo rằng NIH sẽ làm suy yếu công ty nếu họ hỗ trợ hai thử nghiệm được đề xuất, sẽ thử nghiệm việc truyền IV cyclodextrin của IV ở trẻ sơ sinh và trẻ em, với hy vọng bảo vệ gan và các cơ quan khác của họ. giao hàng không thể đạt được.

Một trong những đề xuất của CTD được đưa ra từ Forbes Porter của Viện nghiên cứu sức khỏe trẻ em và phát triển con người của NIH tại Eunes Kennedy Shriver ở Bethesda, người điều hành nghiên cứu về con người đầu tiên do NCATS tài trợ về cyclodextrin đã trở thành VTS-270 và hiện là đồng chủ tịch Ban cố vấn khoa học của Vtesse. Porter sẽ truyền thuốc qua đường tĩnh mạch cho trẻ em bị ảnh hưởng và theo dõi các dấu hiệu viêm gan mạn tính và dự trữ lipid gan và cholesterol. Trong một đề xuất khác, Daniel Ory, người nghiên cứu các dấu ấn sinh học NPC tại Đại học Washington ở St. Louis ở Missouri và là thành viên của Hội đồng tư vấn khoa học tiền lâm sàng của Vtesse, đang tìm kiếm nguồn tài trợ của NIH để thử nghiệm VTS-270 tiêm tĩnh mạch cho trẻ sơ sinh NPC bị bệnh gan xâm lấn vì tích tụ mỡ. Hy vọng là họ có thể được ghép gan hoặc ung thư tuyến dưới hoặc xơ gan. Trong một nhánh thứ hai, Ory sẽ thêm liệu pháp IV vào chế độ trẻ em nhận thuốc trong cơ thể.

"Tại sao NIH sẽ khởi động một thử nghiệm tiêm tĩnh mạch? Đó là một sự trùng lặp của nỗ lực", nhà thần kinh học phát triển Sharon Hrynkow, phó chủ tịch cấp cao về các vấn đề y tế của CTD và cựu giám đốc diễn xuất của Trung tâm Quốc tế Fogarty của NIH. "Thật lãng phí tiền thuế của người nộp thuế, bởi vì nó đã được thực hiện bởi CTD."

Các khiếu nại của CTD là "rắc rối" vì sự trùng lặp của công việc của khu vực tư nhân "chính xác là những gì NCATS không làm", Austin nói. "Chúng tôi không có quyền kiểm soát nhiều hơn đối với những gì Vtesse đang làm so với những gì tôi có đối với các Quốc gia Washington." Trên thực tế, NCATS đã làm chính xác những gì luật pháp quốc hội đã thiết lập: nó có thể được cấp phép cho khu vực tư nhân. "

N. Scott Fine, Giám đốc điều hành của CTD, không được xoa dịu. "Không có ranh giới giữa Vtesse và NIH trong chương trình phát triển [VTS-270] này. Khi NIH đứng trước công chúng và nói về cyclodextrin và Niemann-Pick type C, họ nói từ miệng của Vtesse."

Cuối cùng, có một điều mà tất cả các bên đều đồng ý: đó là mâu thuẫn giữa các bên, những người có chung mục tiêu giúp đỡ những đứa trẻ sắp chết là buồn và không phải là điều mà bất kỳ ai trong số họ sẽ chọn. Thật vậy, toàn bộ cuộc tranh cãi, theo chuyên gia NPC châu Âu, đang làm vấy bẩn nước cho các bậc cha mẹ bị thách thức khi quyết định có nên cho con vào thử nghiệm lâm sàng hay không, và nếu vậy thì là cái nào. "Điều đó khiến họ rất khó đưa ra quyết định sáng suốt về những gì họ nên làm."

  • Văn bản thay thế

    Điều liên quan

    Thử nghiệm lâm sàng bị bỏ qua trong bài báo về câu chuyện thành công của trung tâm băng ghế dự bị NIH