Nghiên cứu động vật mới làm tăng mối lo ngại về liệu pháp gen liều cao

Sử dụng vi-rút liên quan đến adeno để điều trị các bệnh về thần kinh cơ có thể gây ra rủi ro an toàn.

Khoa học hình ảnh đồng / Nguồn khoa học

Nghiên cứu động vật mới làm tăng mối lo ngại về liệu pháp gen liều cao

Bởi Jocelyn KaiserJan. 31, 2018, 12:00 CH

Một thử nghiệm liệu pháp gen gần đây đã mang lại lợi ích đáng kể cho những em bé sinh ra với tình trạng thần kinh cơ gây tử vong đã nuôi hy vọng sử dụng một phương pháp tương tự để điều trị các bệnh khác. Nhưng một nghiên cứu trên động vật mới cho thấy rằng các virus mang gen liều cao được sử dụng trong các phương pháp điều trị như vậy có thể không phải lúc nào cũng an toàn như thử nghiệm lâm sàng ở người chỉ ra.

Trong nghiên cứu mới, tiết lộ trong một thời gian ngắn đã khiến giá cổ phiếu của một số công ty trị liệu gen giảm mạnh, các nhà nghiên cứu đã tiêm một số ít khỉ và lợn với nhiều bản sao của virus liên quan đến adeno 9 (AAV9), một loại virus vô hại thông thường lây nhiễm. tế bào thần kinh và ngày càng được sử dụng để đưa các gen trị liệu vào các tế bào để điều trị các bệnh về thần kinh cơ. Trong vài ngày, một số động vật bị tổn thương gan và tế bào thần kinh nghiêm trọng.

Kết quả đã thu hút được sự chú ý một phần bởi vì họ đến từ phòng thí nghiệm của nhà nghiên cứu liệu pháp gen James Wilson tại Đại học Pennsylvania, người đã dẫn đầu một thử nghiệm năm 1999 trong đó một thiếu niên chết vì phản ứng miễn dịch với vec tơ liệu pháp gen. Dựa trên những kết quả mới nhất trên động vật, Wilson đang thúc giục các nhà nghiên cứu lên kế hoạch điều trị cho bệnh nhân bằng liệu pháp gen AAV9 liều cao để tìm kiếm các tác dụng phụ tương tự.

Bất chấp cảnh báo đó, ông và những người khác trong lĩnh vực trị liệu gen nói rằng điều đó không có nghĩa là các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra với người mang gen nên được tạm dừng. "Đây là một vấn đề lớn, có khả năng, " Terence Flotte, một nhà nghiên cứu liệu pháp gen tại Đại học Y khoa Massachusetts ở Worcester và là tổng biên tập của Liệu pháp gen người, đã công bố nghiên cứu mới trên mạng 29 tháng 1 Tuy nhiên, Flotte viết trong một bài bình luận, cộng đồng không nên overreact.

Trong số các vectơ được sử dụng trong liệu pháp gen để cung cấp DNA, AAV9 đã tỏ ra đặc biệt tốt trong việc lây lan qua mô thần kinh và ở liều cao thậm chí có thể vượt qua hàng rào máu não để đến các tế bào thần kinh cột sống và não. Trong thử nghiệm đầu tiên ở người với AAV9 được công bố vào tháng 11 năm ngoái, 15 em bé bị teo cơ cột sống nghiêm trọng, một bệnh thoái hóa thần kinh thường giết chết 2 tuổi, đã truyền một loại virus mang gen mất tích có tên SMN . Hầu hết các bé bây giờ có thể ngồi dậy, và hai bé đang đi.

Nhưng trong nghiên cứu của Wilson, ba con khỉ mac raveus trẻ tuổi đã được truyền tĩnh mạch liều cao của AAV9 tương tự mang SMN đã phát triển các dấu hiệu nhiễm độc gan và một con phải được tiêu hóa. Ba heo con được điều trị tương tự có tổn thương tế bào thần kinh vận động, không thể đi lại được nữa và cũng bị tiêu chảy. Những phản ứng này dường như không liên quan đến phản ứng miễn dịch đối với vỏ protein của AAV9 hoặc gen mà nó mang theo, không giống như các tác dụng phụ đã thấy trong các nghiên cứu AAV trước đây, nhóm Wilson đã báo cáo.

Phòng thí nghiệm có kế hoạch công bố các tác dụng phụ tương tự cho một biến thể AAV9 khác mang một gen khác đã được thử nghiệm trên một con khỉ, cho thấy kết quả được áp dụng rộng rãi, họ viết. Wilson và các đồng nghiệp lưu ý rằng ít nhất năm thử nghiệm lâm sàng có kế hoạch hoặc đang diễn ra đang sử dụng liều cao AAV9 hoặc các biến thể AAV khác để đưa gen vào tế bào cơ hoặc tế bào thần kinh. Những nghiên cứu này và các thử nghiệm an toàn khác ở động vật ould nên bao gồm theo dõi cẩn thận các độc tính tương tự, "họ viết. Khi phát hiện của ông đã gần xuất bản vào đầu tháng này, công chúng cho biết gần đây Wilson đã từ chức khỏi Hội đồng khoa học sinh học, nơi đang lên kế hoạch sử dụng liệu pháp gen AAV9 tiêm tĩnh mạch để điều trị chứng loạn dưỡng cơ Duchenne. (Một thử nghiệm lâm sàng cho điều trị đó đang được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [FDA] nghiên cứu kỹ lưỡng, hiện đang tạm dừng, sử dụng liều AAV9 cao.

Flotte lưu ý một số lý do mà kết quả mới có thể không áp dụng cho các thử nghiệm ở người: AAV9 do nhóm của Wilson tiêm không phải là loại được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng; nghiên cứu đã sử dụng một phiên bản gen SMN của con người, có thể làm cho nó trở nên độc hại đối với động vật; và các nhà nghiên cứu đã không loại trừ khả năng việc điều trị bị ô nhiễm. Trong bài bình luận của họ, Flotte và một đồng tác giả viết rằng các thử nghiệm liệu pháp gen AAV9 nên tiếp tục vì chúng có khả năng cứu sống. Hãy để chúng tôi nghiên cứu về điều này, chúng ta đừng bỏ qua nó. Phát ngôn viên của FDA từ chối bình luận về nghiên cứu này.

Wilson cũng không muốn làm hỏng mọi thứ vào thời điểm này. Ông đồng ý rằng các thí nghiệm mới khác biệt theo những cách đáng kể so với các nghiên cứu trước đây về an toàn AAV9. Hơn nữa, vì các phòng thí nghiệm và cơ sở sản xuất véc tơ sử dụng các phương pháp khác nhau để đo liều AAV9, nên rất khó để so sánh liều giữa các nghiên cứu. Wilson tôi chỉ hy vọng đây là thông tin hữu ích. Nó sẽ thông báo cho các nhà nghiên cứu phát triển các liệu pháp gen mới, Wilson nói.

Nhà nghiên cứu trị liệu gen Jude Samulski của Đại học Bắc Carolina ở Đồi Chapel, người chưa bao giờ thấy tác dụng độc hại như vậy trong nghiên cứu linh trưởng của mình với AAV9, dự đoán rằng nhiều phòng thí nghiệm sẽ yêu cầu véc tơ của Wilson và lặp lại thí nghiệm của ông. Nếu đây thực sự là một mối quan tâm, nó cần phải được tái sản xuất, ông nói.